Malgré son importance dans le développement de médicaments non cliniques aujourd’hui, la pharmacologie de sécurité est une discipline relativement nouvelle. La pharmacologie de sécurité est une branche de la pharmacologie spécialisée dans la détection des effets pharmacodynamiques de nouvelles entités chimiques sur les fonctions physiologiques en relation avec l’exposition à l’élément à tester dans sa plage thérapeutique ou au-dessus. L’objectif principal de la pharmacologie de l’innocuité est de prévenir les blessures graves ou le décès au cours des essais cliniques de nouveaux produits médicamenteux à la suite d’effets secondaires imprévus sur les systèmes physiologiques vitaux. Les trois principaux systèmes concernés sont le système respiratoire, le système cardiovasculaire et le système nerveux central. Les systèmes secondaires concernés comprennent les systèmes gastro-intestinal, rénal et immunitaire.

Les problèmes au cours du développement de nouveaux médicaments qui entraînent l’arrêt du développement ou le retrait éventuel du médicament du marché sont souvent associés à des impacts négatifs sur le système cardiovasculaire. Ce fut le cas avec l’antihistaminique populaire terfénadine au début des années 1990. La terfénadine s’est avérée associée à des torsades de pointes (TdP), un syndrome cardiaque mortel. Suite à cette découverte, le médicament a été interdit par la FDA en 1998 et retiré du marché. Bien que les méthodes de toxicologie non cliniques standard aient pu identifier la toxicité de la terfénadine à des doses élevées, ces méthodes n’ont pas été en mesure d’identifier le potentiel de causer la TdP. En 2001, la Convention internationale sur l’harmonisation (ICH) a défini de nouvelles lignes directrices pour ce qu’on a appelé la pharmacologie de sécurité dans le S7A et ces lignes directrices ont été adoptées par les organismes de réglementation.

Dans cette bulletin, nous décrirons la portée de la pharmacologie de sécurité, les tests standard effectués au cours de la phase de développement non clinique et nous présenterons les capacités des ITR pour les tests de pharmacologie de sécurité.

Portée et Tests Standard

La pharmacologie de sécurité comprend des tests non cliniques in vitro et in vivo menant à des soumissions IND ou NDA. La directive ICH S7A décrit trois types d’études de pharmacologie de sécurité : la batterie de base, les études supplémentaires et les études de suivi.

La batterie de base consiste en une évaluation des effets potentiels d’un nouveau médicament sur les systèmes d’organes vitaux, y compris le système nerveux central, le système cardiovasculaire et le système respiratoire.

La Batterie d’Observation Fonctionnelle (FOB), ou Examens Neurologiques consiste à évaluer les effets potentiels d’un nouveau médicament sur le système nerveux central. La FOB est généralement réalisée chez le rat ou la souris, alors que les examens neurologiques sont réalisés chez des espèces non rongeurs telles que les chiens, les singes et les porcs. Les tests sont de nature non invasive et impliquent un ensemble d’observations pour couvrir les domaines fonctionnels comportementaux, autonomes et neuromusculaires du système nerveux central.

Le cas échéant (selon les espèces), ces tests consistent généralement en des observations pendant que l’animal est dans sa cage d’origine, des observations pendant que l’animal est manipulé, des mesures en plein champ et des observations de la réaction de l’animal à divers stimuli, y compris la colonne vertébrale et/ou le visage. réflexes nerveux.

Les évaluations cardiovasculaires consistent à évaluer les effets potentiels d’un nouveau médicament sur le système cardiovasculaire (tension artérielle & électrocardiogramme). Les paramètres cardiovasculaires sont surveillés par télémétrie, chez des animaux conscients pré-implantés (généralement des espèces non rongeurs), et utilisent souvent une conception en carré latin, où chaque animal reçoit l’élément de contrôle et différents niveaux de dose de l’élément de test dans une séquence unique.

Les paramètres surveillés au cours de ces études comprennent, mais sans s’y limiter, la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les intervalles ECG (PR-I, QT-I et QTc, QRS), ainsi qu’une évaluation qualitative des effets potentiels de l’élément de test sur la morphologie des formes d’onde P-QRS-T, du rythme cardiaque et des anomalies de conduction. La directive ICH S7B décrit des études sur l’activité in vitro du médicament sur les canaux hERG et la mesure de la télémétrie in vivo chez des animaux conscients pour une évaluation complète du risque pro-arythmique. Celles-ci doivent être réalisées avant la première administration chez l’homme.

Les évaluations respiratoires consistent à surveiller des paramètres tels que la fréquence respiratoire, le volume courant, la fréquence minute, la résistance/conformité des voies respiratoires, la pression partielle d’oxygène (pO2), la pression partielle de dioxyde de carbone (pCO2) et la saturation en oxygène de l’hémoglobine. Des paramètres tels que la fréquence respiratoire, le volume courant, la fréquence minute et la résistance/conformité des voies respiratoires sont le plus souvent mesurés à l’aide d’une pléthysmographie tête haute ou d’une pléthysmographie du corps entier chez des rats conscients.

Chez les animaux de plus grande taille, ces mesures respiratoires peuvent être réalisées à l’aide d’un casque en plexiglas ou d’un masque facial relié à un pneumotachographe. Des paramètres tels que la pression partielle d’oxygène (pO2), la pression partielle de dioxyde de carbone (pCO2) et la saturation en oxygène de l’hémoglobine peuvent être mesurés à l’aide d’un oxymètre de pouls et/ou par analyse d’échantillons de sang artériel.

Capacités d’ITR en Pharmacologie de Sécurité

Dans le cadre de ses services d’activation de l’IND, ITR propose une batterie de base complète d’études de pharmacologie de sécurité in vivo conformément aux normes S7A et S7B et peut être réalisée en pleine conformité avec les BPL.

Des évaluations cardiovasculaires telles que l’ECG, la pression artérielle et l’activité locomotrice sont effectuées sur des animaux en mouvement libre avec une télémétrie implantée chirurgicalement et toutes les données sont évaluées par un cardiologue certifié. ITR peut effectuer le FOB complet chez les rats et les souris pour évaluer les changements comportementaux, autonomes et neuromusculaires résultant des éléments de test. Environ 30 paramètres sont évalués. ITR effectue également des examens neurologiques chez les chiens et les singes pour évaluer l’état mental, le tonus musculaire, les réflexes nerveux spinaux et faciaux, la démarche et la posture; environ 15 à 20 tests sont effectués. ITR peut également effectuer des tests de la fonction rénale chez les animaux chargés de solution saline ainsi que du transit gastro-intestinal chez les rats et les souris à l’aide d’un repas de charbon de bois.

Les paramètres respiratoires tels que le volume courant, la fréquence respiratoire, le volume minute et l’analyse des gaz sanguins pour l’oxygène et le dioxyde de carbone peuvent être mesurés chez les rats et les grands animaux. Pour la mesure avec des rats, la pléthysmographie frontale est utilisée tandis que les pneumotachographes et les masques faciaux sont utilisés pour les grands animaux. Les évaluations pharmacologiques de sécurité pour le système respiratoire sont particulièrement importantes lors de l’évaluation de la toxicité des produits thérapeutiques inhalés. Les paramètres respiratoires ne sont pas seulement pertinents pour les médicaments inhalés, mais les effets toxiques secondaires de tout médicament peuvent avoir un impact sur le système respiratoire.

Nouvel Equipement de Pharmacologie de Sécurité

ITR a récemment mis à jour son système de mesure respiratoire avec le nouveau système respiratoire Ponemah DSI ACQ7700 (Data Sciences International, St. Paul, MN, États-Unis). Le nouveau système DSI/Ponemah permet l’acquisition de données respiratoires de plusieurs animaux à la fois. Les nouvelles chambres de pléthysmographe sont plus simples à utiliser, à démonter et à nettoyer. Ils sont également disponibles en trois tailles et la transition entre les tailles nécessite un minimum de travail. Les chambres plus grandes évitent toute compression du thorax pour les rats, offrant plus de confort lors de la collecte de données.

Des médicaments sûrs et efficaces nécessitent des tests approfondis et éviter les blessures humaines pendant le développement nécessite une planification efficace et une évaluation non clinique. Certaines des causes courantes d’événements indésirables graves chez l’homme au cours des essais cliniques sont des effets indésirables inattendus sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire ou nerveux central. La batterie principale d’évaluations pharmacologiques de l’innocuité a été conceptualisée pour s’assurer que la première administration de nouveaux médicaments chez l’homme est aussi sûre que possible.

Conformément à la mission d’ITR d’introduire de nouveaux médicaments dans le monde tout en maintenant son engagement envers le bien-être animal, ITR améliore continuellement l’équipement et affine les processus pour améliorer la vie des animaux sous nos soins tout en fournissant des évaluations de sécurité détaillées et complètes pour les nouveaux produits pharmaceutiques.